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回眸2016:非小细胞肺癌放疗研究撷英

发布日期:2017/02/10 13:02:50浏览量:13次来源:杭州市肺癌诊治中心 中国医学论坛报今日肿瘤


作者 |   樊旼(  复旦大学肿瘤医院放疗中心)

 早期非小细胞肺癌

体部立体定向(SBRT)和标准三维适形放疗(3D-CRT)的疗效和安全性首次在随机研究中得到验证

近年以来,SBRT通过整合应用大量新技术,如可准确分期和确定肿瘤范围的(治疗位)PET-CT、提供准确靶区运动范围和形变信息的四维定位CT(4D-CT)、可逆向通量优化的精确算法、严格的体位固定装置、可确保肺部肿瘤不会因为呼吸或摆位等因素脱离靶区的图像引导放射治疗技术(IGRT)和能够可靠高效投照射束的加速器等,将高剂量准确投照于早期肺部肿瘤。在直径<5 cm的非小细胞肺癌(NSCLC),特别是IA期非小细胞肺癌中,获得了85%以上的3~5年局控率且安全性良好,这是既往常规分割放疗所无法企及的(局控率一般约45%)。

由此,SBRT已经成为因医学原因无法手术的早期NSCLC标准治疗。2016年中,第一个相关随机研究SPACE的发表,为这一“高光”学术领域添加了新的循证依据。

SPACE研究是由瑞典、挪威等国九家医学中心进行的全球首项比较SBRT和常规3D-CRT的随机研究。因医学原因无法手术或拒绝手术且肿瘤最大径小于6 cm的I期(T1-2N0M0,AJCC第六版)NSCLC患者,随机分别进入SBRT组[剂量为66 Gy/(3次 ·1周)]或者3D-CRT组[剂量为70 Gy/(35次 ·7周)],因无法穿刺或不能耐受气胸无法活检获得病理的患者经讨论允许入组,研究终点是疗效、安全性和生存质量。

这项研究原设计为III期,样本量需200例患者。但在实施过程中入组缓慢,最终在纳入102例患者(中位年龄74岁,SBRT组 49名,3D-CRT组53名)后提前终止。除了病例数没有达到预期,该研究存在的另一个严重问题是随机过程中忽视了预后因素的平衡性:SBRT组47%是大于3 cm的T2肿瘤,平均大体肿瘤体积(GTV)为15.5 ml,而3D-CRT组的T2患者仅为25%,平均GTV仅为8.9 ml(P = 0.02)。由于肿瘤体积是早期NSCLC放疗最重要的两个疗效预测因素之一(另一个是剂量),大肿瘤非但容易出现局控失败和远处转移,而且正常组织照射容积大,损伤概率增加,所以无论是疗效还是安全性的比较中SBRT组都处于明显不利地位。

不过,研究的缺陷没有能够湮没立体定向放疗的效能,SBRT治疗后疗效评价疾病控制率达73%,高于3D-CRT的54%,但统计学无差异。经过37个月的随访,SBRT组3年无进展生存率与3D-CRT相同,均为42%,局控和总生存率相似。

SBRT组安全性总体较优,食管损伤发生率明显低于3D-CRT(8%对30%, P= 0.006),肺损伤发生率同样也低于常规放疗(19%对34%, P= 0.26)。

此外,生存质量的比较中也是SBRT组胜出,其治疗后患者呼吸困难、胸痛和咳嗽症状的改善全面明显优于3D-CRT。

SPACE研究中预后因子在两组间并不均衡,但SBRT依然取得了与3D-CRT相似的局控、PFS与OS,疾病控制率有优效趋势,同时治疗相关毒性小、生存质量好,故而作者结论认为,现有循证医学证据认可SBRT是无法手术I期NSCLC患者的标准治疗。

局部进展期非小细胞肺癌

调强放疗(IMRT)是标准技术渐成共识

放疗技术进步对NSCLC治疗疗效产生了积极影响。为了合理的治疗增益比,现代放疗的最低技术要求是3D-CRT。在进行根治性放疗时,为了安全有效的给予照射,原则上鼓励应用4D-CT、PET-CT定位、呼吸管理、IMRT或IGRT(图像引导放疗)技术,甚至质子治疗。不过与早期患者不同,局部进展期的肿瘤体积大,IMRT照射时,为了获得良好的剂量分布,会一定程度上增大正常组织低剂量照射区域,不少欧美学者对其是否会因此提高肺损伤的发生率心存疑虑。

2016年中,数项研究从不同角度证明了IMRT是局晚期患者胸部放疗安全、高效的标准技术。

 

角度1

大样本回顾性研究显示,IMRT在局晚期NSCLC中疗效及安全性可能优于3D-CRT。2003-2006年间,美国全国癌症数据库(NCDB)录入了2543例接受根治性化放疗的局晚期患者,放疗剂量均为58 Gy以上,其中422例接受了IMRT放疗。经过中位6.4年的随访,T3或T4的局晚期患者接受IMRT放疗后,中位生存期17.2个月,5年生存率19.9%,明显优于3D-CRT的患者(中位生存期14.6个月,5年生存率13.4%,P= 0.021)。倾向得分匹配后IMRT患者的生存优势依然明显(P = 0.048)。

在另一项对前瞻性随机研究RTOG0617的二次分析中,482 例患者分别接受3D-CRT(53%)或IMRT(47%)。虽然IMRT患者的肿瘤计划靶体积、IIIB期比率均显著高于3D-CRT的病人,但两组2年生存率、无进展生存期、局控率和无远处转移生存率均相似,而IMRT患者的心脏V40、心脏平均剂量和3级以上肺损伤明显下降。IMRT患者的肺部低剂量照射容积较大,但肺V5与3级以上肺损伤无相关性。作者结论中总结认为,这可支持IMRT技术成为局晚期NSCLC胸部放疗的标准方案。

 

角度2

随机研究中IMRT与三维质子放疗(3D-PT)疗效及安全性接近。质子是带有一个正电荷的粒子,其质量是电子的1836倍。与传统光子放疗相比,质子能量较大,在人体中能量沉积初始增加的很慢,在剩下的长度中(约射程的1/4)其放射剂量储存明显增加陡峭, 达到最大值(即博拉格峰,Bragg peak)而后迅速衰减至零。此外,质子的侧向剂量降落也是陡峭的,这使得质子射线到达靶区的途径上需经过的非靶组织受到的照射剂量很低,而且能够在肿瘤部位释放最大的能量,肿瘤后方的组织又可能只受到极少的照射剂量,物理和初期的临床研究显示NSCLC质子放疗有着很强的应用前景。

2016年初,MD 安德森癌症中心放疗科的廖仲星教授在ASCO会议上报道了IMRT和3D-PT之间第一个随机研究的结果。该研究采用贝叶斯自适应随机化分组设计,如结果有差别则更多患者分组接受更为有效的治疗方式。该研究终点有两个,分别是3级以上肺损伤发生率(预估IMRT为15%,3D-PT 5%)以及局控失败率(预估6个月时均为15%,12个月时均为25%)。最终92名患者接受IMRT,而57人接受3D-PT。IMRT组3级以上肺损伤发生率6.5%,较3D-PT组的10.5%低,两组的局控失败率都好于预期,12个月时均仅有10.7%的局控失败发生。这一研究显示当IMRT和3DPT计划同时满足患者的计划限量时,两类射线的3级以上肺损伤或局部治疗失败无差异。

虽然后续的RTOG 1308 III研究还在进行中,现阶段质子放疗并不优于调强放疗,IMRT是局晚患者的标准放疗方案。

晚期非小细胞肺癌

某些有限转移的患者可从针对各病灶的局部治疗,特别是局部放疗中获益,无进展生存期明显延长

一般认为已出现转移的IV期NSCLC不存在常规治愈的可能,但各种长期生存的病例系列却屡有报道。不过,哪一类晚期患者最有可能获得长期生存,这些患者最优治疗模式又是什么?长期以来众说纷纭。

芝加哥大学的Hellman 和 Weichselbaum教授于1995年提出了肿瘤寡转移(Oligometastases) 概念,其核心是认为部分肿瘤由局部发展到广泛转移是一个演进的过程,即其中存在着许多中间状态。在转移的初始阶段,转移瘤数目和累积器官可能较少,由此这些寡转移患者经积极治疗后的疗效可能较好。

上述假设在包括NSCLC在内的多个实体肿瘤中已经得到了证实。不过在晚期NSCLC患者中又产生了后续的问题:多少个转移瘤才是“寡”转移或“有限”(Limited)转移(不同文献中定义1-5个的均有),以及如何对这些患者进行治疗? 

2016年末正式发表的由MD安德森癌症中心、科罗拉多大学和伦敦健康科学中心三家研究机构进行的首个针对寡(有限)转移患者一线系统治疗后是否积极进行局部干预的多中心研究就是针对该问题的首项随机试验。该研究入组无恶性胸腔积液、转移部位总数3处或3处以下的IV期患者(N1~N3作为一处转移)。这些患者经过一线系统治疗(4个周期以上的含铂两药化疗或3个月以上的EGFR、ALK TKI)后评估疗效如果无疾病进展,则随机分入进行或者不进行病灶局部巩固治疗的两个治疗组,研究终点是PFS。

在49名患者接受随机后,因两组的PFS差异过大研究被提早终止。最终无局部治疗组中位无进展生存(PFS )期3.9个月,而接受局部巩固治疗的中位PFS期长达11.9个月(P=0·0054),两组的不良事件发生情况则无明显差异。作者认为,对于这类有限转移的NSCLC患者局部治疗结合维持治疗进一步改善了PFS,值得进行后续III期研究。值得一提的是入组患者所接受的局部巩固治疗中除了一例单纯手术切除以外,其它的均为放疗,显示出放疗在寡转移或有限转移患者中广泛应用的巨大潜力。

 

编辑:《中国医学论坛报》  叶译楚